糖尿病是现代社会的高发代谢疾病，发病的原因包括遗传因素以及环境的影响等等。这一期为大家带来的是最近在糖尿病的研究与药物研发领域的研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。

1. Nature：重磅！中国科学家解析出一种B类G蛋白偶联受体全长结构，有助开发出新的2型糖尿病药物

2型糖尿病病例在不断增加。当人体微妙的葡萄糖调节受到破坏而导致血糖水平上升（即高血糖症）时，这种复杂的疾病就会产生。随着时间的推移，这种疾病能够破坏心脏、血管、眼睛、肾脏和神经。

在一项新的研究中，中国科学院上海药物研究所研究员吴蓓丽（Beili Wu）教授领导的一个国际团队研究了葡萄糖调节中的一种至关重要的组分。他们的发现揭示了一种胰高血糖素受体的结构。这种胰高血糖素受体是糖尿病药物开发的一种高度有希望的靶标。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为"Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor"。

美国亚利桑那州立大学分子科学学院生物设计研究所研究员Wei Liu说，"这篇论文的最大亮点是我们如今获得一种B类G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCR）的全长结构。"Liu提到这种特殊的细胞表面受体能够结合信号分子，从而影响血糖调节。这种胰高血糖素受体属于B类GPCR。

吴教授团队与来自中国上海科技大学、郑州大学和复旦大学；美国南加州大学、亚利桑那州立大学、斯克里普斯研究所、GPCR联盟；荷兰阿姆斯特丹自由大学；丹麦诺和诺德公司的几个研究团队合作解析出这种全长人胰高血糖素受体与一种调节分子（NNC0640）和一种抗原结合抗体片段（mAb1）结合在一起时的详细分子结构图。

多功能组分

GPCR是附着在细胞表面上的特定受体。当结合分子或配体到达细胞表面上与GPCR结合时，GPCR就将它们携带的重要信息传递到细胞内，从而影响细胞行为和调节。

受体-配体结合改变这个受体的构象，并且给细胞的内部发送信息，从而指导细胞功能。制药公司希望开发出能够更加精准地和更加高效地结合细胞受体的新药物，包括将能够阻止或降低葡萄糖过量产生的糖尿病药物。

这项研究中分析的这种B类GPCR的详细分子结构是利用X射线晶体技术解析出的。在这种技术中，X射线照射蛋白晶体，形成一种衍射图案，然后将这种图案重新组装成蛋白晶体样品的非常详细的结构图。这种信息对开发有效的药物是至关重要的，这是因为这些药物必须高度特异性地结合这种复杂的靶细胞受体。

在禁食期间，一种特定的配体结合到这种胰高血糖素受体上会促发肝脏释放葡萄糖，从而使得这种受体成为维持体内正常的葡萄糖水平的一种关键性的组分。

B类GPCR对众多生理过程是至关重要的，而且是2型糖尿病、代谢综合征、骨质疏松症、偏头痛、抑郁和焦虑等很多人类疾病的靶标。根据吴教授的说法，"这种胰高血糖素受体结构清晰地提供一种全长B类GPCR的高分辨率结构图，有助我们理解它的不同的结构域如何在分子水平上合作调节这种受体的功能。"

这种胰高血糖素受体由三种关键组分组成：一种胞外结构域（ECD），从细胞表面上向外延伸出去；一种跨膜结构域（TMD），附着到细胞膜上；一种茎干区域，将前面的两种结构域连接在一起，起着一种旋转轴的作用。

这项新研究的结果是至关重要的，这是因为这种胰高血糖素受体的所有三个组分对它能够正确地结合它的靶分子是必不可少的。Liu说，"在此之前，我们已解析出这种受体的分子结构，但是我们去掉它的整个胞外结构域（ECD）。这种ECD是配体结合的一种至关重要的部分。"再者，尽管这种茎干区仅含有12个氨基酸，但是它在让这种胰高血糖素受体激活和去激活中起着非常重要的作用。

两种激素的故事

渐进性糖尿病能够导致严重的健康并发症，包括心脏病、失明、肾功能衰竭和下肢截肢。当前，它是美国的第七大死亡原因。

正确的血糖水平调节依赖于两种关键的激素。当血糖高于正常阈值时，胰腺中的β细胞产生的胰岛素起着控制血糖的作用。

但是当血糖降低得过快时，人体也会遭受着更大的健康风险。确实，低血糖或低血糖症能够是致命性的，这是因为葡萄糖是最为重要的大脑代谢物，也是存活必不可少的。在低血糖症中，另一种被称作胰高血糖素的激素是由胰腺α细胞产生的。在禁食期间，胰高血糖素抵抗胰岛素的作用，促进肝脏产生葡萄糖。胰高血糖素通过激活这种胰高血糖素受体影响靶组织。

在2型糖尿病中，胰岛素产生受到破坏，导致血糖水平上升。利用胰岛素治疗这种疾病因此已成为这种疾病的大多数患者的一种首选疗法。但是糖尿病也通过这种胰高血糖素受体调节异常影响胰高血糖素产生，导致葡萄糖过量产生。胰岛素缺乏和葡萄糖过量产生是2型糖尿病的典型特征，因而需要一种多管齐下的方法来治疗这种疾病。

利用能够结合和关闭这种胰高血糖素受体的药物靶向它早就已被提出，并且在大鼠中的实验已表明这种方法是合理的。然而，还需开展更多的研究在人体中实现这种成就。如今，随着这种受体的完整结构已被解析出，制药公司准备开发更加有效的药物来特异性地靶向葡萄糖产生，同时避免不想要的副作用。

更好地了解

这项新研究中分析的这种胰高血糖素受体仅是细胞表面受体GPCR超家族的一个成员。GPCR是真核生物中最大的最为多样化的膜蛋白群体。GPCR能够检测到的信号包括光线、肽、脂质、糖类分子和蛋白。

GPCR在人体中发挥着许多功能，而且它们在现代医学中的作用是巨大的。研究人员估计在所有销售的药物中，三分之一到二分之一的药物通过结合GPCR发挥作用，而且大约4%的人基因组编码它们。

尽管GPCR结合到许多种信号分子上，但是它们都具有一种相同的结构，这种结构在进化过程中是保守的。动物、植物、真菌和原生动物都依赖GPCR接受来自它们的环境的信息。GPCR激活参与感知、生长、激素反应和众多其他的重要功能。

这个国际团队利用一种抗体让这种胰高血糖素受体的ECD区域保持稳定，使得它更少发生动态变化，更适合形成结晶，并且让这种受体保持在一种特定的构象，在这种构象中，ECD、TMD和茎干区域保持一种特定的定位。利用X射线晶体分析法解析出的这种受体的全长结构与早前基于建模研究预测出的这种受体的形状存在显著的不同。（这项新研究中使用的这些抗体正在作为可能的配体靶向这种胰高血糖素受体和控制糖尿病。）

Liu说，"如今，我们知道这种ECD如何与这种配体相互作用，因此人们能够更加定向地开发药物。"