胰腺癌(PC)是一种高度致命的恶性肿瘤，5年总生存率(OS)为10%。胰腺癌早期症状不是非常明显且恶性程度高，病程短，发展和恶化速度快，发现时多是晚期，因此治疗效果不理想，死亡率很高。虽然很少患者亚群受益于当前的靶向策略或免疫疗法，但吉西他滨仍然是治疗胰腺癌(PC)的一线药物。然而，吉西他滨耐药性普遍存在，并危及长期生存。本研究中，我们确定了泛素结合酶E2T(UBE2T)是对抗前列腺癌吉西他滨耐药的潜在治疗靶点。

2023年2月24日，兰州大学第二医院焦作义教授团队，在美国胃肠病学会会刊Gastroenterology上发表了题为：Targeting UBE2T potentiates gemcitabine efficacy in pancreatic cancer by regulating pyrimidine metabolism and replication stress的研究论文。

本文利用蛋白质组学和代谢组学相结合检测UBE2T对嘧啶代谢重塑的影响。采用具有Ube2t基因敲除的自发性PC小鼠(LSL-KrasG12D/+、LSL-Trp53R172H/+、Pdx1-Cre；KPC)、有机化合物和大量临床样本，研究UBE2T对吉西他滨疗效的影响。使用有机化合物、患者来源的异种移植物(PDX)和KPC小鼠来检测UBE2T抑制剂和吉西他滨的联合疗效。

Ube2t缺失的自发性PC小鼠在吉西他滨治疗后具有明显的生存优势，临床患者UBE2T水平与吉西他滨耐药呈正相关。在机制上，UBE2T催化RING1介导的P53泛素化，解除RRM1和RRM2的转录抑制，导致不受抑制的嘧啶生物合成和减轻复制压力。

此外，使用有机化合物的高通量筛选确定了五没食子酰葡萄糖(PGG)是一种有效的UBE2T抑制剂和吉西他滨敏化剂。吉西他滨和PGG联合应用可减少PDX模型中的肿瘤生长，并延长自发性PC小鼠的长期存活时间。

总之，UBE2T介导的P53降解通过促进嘧啶生物合成，和减轻复制压力而使PC对吉西他滨产生耐药性。这项研究提供了一个机会，通过靶向UBE2T来改善PC的存活率，并开发出一种有前景的吉西他滨敏化剂，用于临床转化研究。

实验部分

作者使用TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景组织细胞定量分析系统获取图像。检测胰腺癌组织样本中UBE2T, p53, RRM1, RRM2, Ki67, PCNA and γH2AX的表达。

Fig 1 UBE2T通过调节RRM1和RRM2介导的嘧啶代谢、重塑和复制应激而赋予吉西他滨耐药性。

（J）UBE2T和Ki67的HE、IHC染色样本图像。

Fig 2 UBE2T与吉西他滨耐药性的正相关。

(A) CK19、Ki67、UBE2T在PDOs及相应原发肿瘤中的HE和IHC染色。

（E）吉西他滨敏化(Gem-S)和吉西他滨耐药(Gem-R)患者的代表性H&E、UBE2T的IHC染色和CT扫描。

Fig 3 UBE2T介导吉西他滨耐药的分子机制

（H）吉西他滨(10μM，6小时)诱导的指定基因型细胞(n=3)γ-H_2AX的免疫组化图像。

扩展阅读

TissueFAXS Cytometry技术中精准组织原位定量分析技术被大家所熟知，但是除此之外，真实可靠的成像结果也是一篇高水平研究论文的必备要素。本文中所有明场HE染色/IHC染色的样本全景图像均来源于TissueFAXS Plus系统的成像技术，相比其他病理切片扫描设备，TG系统采用纳米级别的全自动扫描载台，结合业内顶级的光路体系，以及采用经典显微成像原理（非快速动态拍摄+后期优化），呈现给研究者组织原位更丰富的原始细节以及真实的色彩还原结果。

下面是由用户提供的，截取了TissueFAXS系统和其他扫描设备，对HE染色的肝脏组织的成像结果：

左图：其他品牌扫描仪

右图：TissueFAXS Plus系统

通过对比可以直观发现，虽然左图的饱和度更高，感官上更清晰，但是在细节上无法获得细胞核的细节，甚至无法看到沉积的色素颗粒。

TissueFAXS Cytometry技术一直倡导，如果想获取到真实准确的组织原位定量分析数据，必须在成像阶段拥有真实可靠的成像结果。正是在这个成像结果的基础上，本文发表在高水平研究杂志，不但被研究者和审稿人认可，也相对的实现了TG的承诺。